想要实现慢乙肝的临床治愈,比较关键的还是要从乙肝病毒着手.想必大家都知道,慢性HBV感染是引起肝硬化、肝衰竭及肝癌等终末期肝病的主要致病因素.虽然现有的抗HBV药物能够明显抑制疾病进程、减少终末期肝病的发生,但以血清HBV表面抗原(HBsAg)转阴作为评判指标的话,现行的抗HBV治疗策略能使患者达到功能性临床治愈的比例不足5%.肝细胞核内HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的持续存在是导致慢乙肝难以治愈的主要原因.

    自从HBV的形态结构及基因组被确定后,大家一直认为具有感染性的HBV完整病毒颗粒(丹氏颗粒)所携带的病毒基因组为带有缺口的松弛环状DNA(rcDNA),进而将HBV归为嗜肝DNA病毒科,属于DNA病毒.

    然而,1996年德国学者K?ck等首次发现在慢性HBV感染者血清中存在HBV RNA.近期研究发现,在未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者血清中可检测到较高水平的HBVRNA.患者血清中的HBV RNA实为未经逆转录或逆转录不完全的前基因组RNA(pgRNA),存在于丹氏颗粒的病毒核衣壳内.由于其核酸组成不同于传统意义上的HBV病毒颗粒内的rcDNA,这种新的病毒颗粒被称之为"HBVRNA病毒样颗粒".

    来源上,HBV基因组全长仅有3.2kb,这种长的pgRNA不可能来源于整合的HBV片段,只能由cccDNA直接转录产生.另外,由于HBV?RNA病毒样颗粒的产生不存在逆转录和病毒DNA的合成过程,接受核苷(酸)类药物(NUCs)治疗的患者,在逆转录被抑制的情况下,来自cccDNA的被核衣壳包裹的pgRNA将以RNA病毒样颗粒的形式释放.由此可见,血清HBVRNA的水平仍可反映肝组织细胞内cccDNA的存在和转录;而当检测不到时,则提示患者肝组织细胞内cccDNA的消失或者转录静默,这可能意味着可以安全地停药.

    众多实验证据显示,HBVcccDNA的半衰期不足两个月,这提示着新合成的rcDNA进入细胞核内并转换成cccDNA,对肝细胞内cccDNA池的维持至关重要.由此推测,通过长期使用高效NUCs药物阻止rcDNA的合成,可导致肝组织内cccDNA水平下降,理论上讲也可使cccDNA比较终被耗竭.然而,临床现实却是接受NUCs治疗的慢乙肝患者HBsAg消失的比例非常低.可以理解为NUCs药物并非100%阻断了病毒的逆转录过程和rcDNA的合成,而病毒复制过程中的cccDNA池优先补充机制将保持感染肝细胞内低水平cccDNA的存在.目前已证实血清HBVRNA水平与肝组织内cccDNA水平存在良好的相关性,意味着通过血清HBVRNA检测能够部分取代需要肝穿的肝细胞内cccDNA检测.

    虽然慢乙肝的临床治愈标准多以血清HBsAg转阴为主,但由于血清HBsAg难以真实反映肝组织内cccDNA存在与否,RNA病毒样颗粒内的pgRNA则只能由cccDNA转录产生.因此慢乙肝临床治愈应以血清HBVRNA持续检测阴性为准,这样可以让更多接受NUCs药物治疗的慢乙肝患者安全停药.